Em um mundo pós-apocalíptico, você é um mensageiro deixado para morrer no deserto de Mojave. A história começa com o protagonista sendo atacado e deixado para morrer, apenas para ser resgatado por um robô. Você deve descobrir quem tentou matá-lo e por quê, enquanto navega pelas facções em guerra e toma decisões que afetam o destino de New Vegas.